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Carcinoma mammario maschile

Il carcinoma della mammella maschile rappresenta circa lo 0.5-1% di tutti i tumori della mammella. Secondo i dati AIRTUM, nel 2019 sono state stimate 53.000 nuove diagnosi di tumori maligni della mammella nelle donne, a fronte di 500 nuove diagnosi di tumori mammari maligni negli uomini.

I fattori di rischio principali sono: l’età, la razza nera, la familiarità, malattie testicolari, malattie benigne della mammella, iperstrogenismo e condizioni ad esso legate ( ginecomastia, epatopatie, obesità ), la sindrome di Klinefelter ed esposizione a radiazioni.

Quanto alle mutazioni genetiche, si segnala che lo 0-4% degli uomini con neoplsia mammaria mostra una mutazione di BRCA1 e tra il 4 al 16% mostra una mutazione di BRCA2; sono inoltre stati descritti casi di mutazioni del gene CHEK2 e PALB2 e PTEN4.
In pratica clinica comune viene consigliato counselling genetico in tutti gli uomini con neoplasia mammaria, laddove la mutazione non sia già nota.

I tumori nel sesso maschile sembrano presentarsi a uno stadio più avanzato ( con un diametro mediano ed incidenza di metastasi linfonodali di un terzo superiore ), per la maggior parte di istologia duttale, meno frequentemente di grado I o di istologia lobulare.
Generalmente le neoplasie della mammella maschili sono piu’ frequentemente positive ai recettori ormonali; uno studio dell’International Male Breast Cancer Program, attraverso una revisione patologica di campioni provenienti da 1483 uomini con neoplasia mammaria, ha evidenziato che il 99% dei tumori erano positivi per i recettori degli estrogeni, l’ 82% per i recettori del progesterone ed il 97% per i recettori degli androgeni; solo il 9% dei tumori mostrava positività HER2.
Inoltre, il 42% dei tumori era luminal A, il 49% luminal B HER2-negativo, il 9% HER2-positivo, e meno dell’1% triplo negativo.

Fino a poco tempo fa, pazienti di sesso maschile non erano inseriti negli studi clinici controllati, e pertanto la gestione di questi tumori ha tradizionalmente seguito le raccomandazioni per il cancro della mammella femminile.
I fattori prognostici sono sovrapponibili a quelli della donna e la sopravvivenza è simile a quella di donne di pari età e stadio. Circa l’85% dei pazienti maschili con malattia in stadio iniziale esegue un intervento di mastectomia.
Dopo intervento chirurgico, le indicazioni alla radioterapia non differiscono da quelle poste per il carcinoma della mammella femminile.

Terapia ormonale adiuvante

L’evidenza disponibile in tale ambito deriva da studi osservazionali - prevalentemente di natura retrospettiva - che hanno riportato un vantaggio in sopravvivenza associato all’uso di Tamoxifene rispetto agli inibitori dell’aromatasi da soli.

Inoltre, sono stati di recente resi disponibili i risultati di uno studio di coorte che ha incluso 448 pazienti affetti ca carcinoma mammario maschile in stadio avanzato. Nel dettaglio, gli autori hanno confrontato i tassi di sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) di 269 pazienti trattati con Tamoxifene adiuvante versus 47 pazienti che non hanno ricevuto tale agente in questo setting, riportando un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza DFS associato all’uso di Tamoxifene adiuvante.

Pertanto, ad oggi, la terapia endocrina adiuvante considerata lo standard in pratica clinica comune è rappresentata dal Tamoxifene ( se controindicato sostituibile con analoghi LHRH + inibitori delle aromatasi ).

Non si ha evidenza derivante da studi clinici in merito alla durata ottimale della terapia ormonale in uomini con carcinoma mammario. Tuttavia, sulla base dei dati estrapolati da studi clinici condotti nel carcinoma mammario femminile, il trattamento ormonale adiuvante nel carcinoma mammario maschile viene comunemente proseguito per 5 anni. Il trattamento ormonale adiuvante è eventualmente proseguibile per ulteriori 5 anni sulla base dei fattori di rischio iniziali.
La tollerabilità del trattamento con Tamoxifene appare inferiore negli uomini rispetto alle donne, con tassi di dscontinuazione correlati alla presenza di eventi avversi ( prevalentemente in termini di vampate di calore, disfuzioni sessuali e tromboembolismo venoso ) di circa 5 volte superiore.

Il follow up dei pazienti con neoplasia mammaria maschile non differisce da quello femminile, si specifica che i pazienti positivi ad una mutazione germinale vengono in pratica clinica sottoposti a mammografia annuale controlaterale ( bilaterale se sottoposti a chirurgia conservativa ) e la risonanza magnetica ( RM ) mammaria non è routinarriamente eseguita in pratica clinica comune.

Setting di malattia avanzata

Le indicazioni per la malattia metastatica non differiscono da quelle per le pazienti donne, in particolare nei pazienti affetti da neoplasia mammaria recettori ormonali positivi ( la maggioranza ) la terapia di elezione è l’ormonoterapia.

La chemioterapia viene da pratica clinica riservata ai pazienti con crisi viscerale o non più responsivi all’ ormonoterapia.

Le opzioni di terapia ormonale in questo setting includono Tamoxifene, inibitori dell’aromatasi.
L’esperienza con gli inibitori dell’aromatasi nel carcinoma mammario maschile è più limitata rispetto a quella con Tamoxifene. Alcune casistiche retrospettive hanno evidenziato, in pazienti con tumori metastatici ormonopositivi, livelli di soppressione estrogenica e di attività antitumorale comparabili a quelli osservati nelle donne in postmenopausa.
Una possibile problematica è rappresentata dall’incremento dei livelli di FSH e di testosterone per un meccanismo di feed-back legato alla riduzione dei livelli di estrogeni circolanti durante trattamento.
Un aumento dei livelli di testosterone renderebbe disponibile più substrato per l’enzima aromatasi, con conseguente potenziale attenuazione dell’effetto antineoplastico. Per tale motivo l'AIFA ha approvato l’uso degli inibitori dell’aromatasi in associazione ad analoghi LH-RH nel trattamento del carcinoma della mammella maschile ormonopositivo.

Per quanto riguarda il ruolo di Fulvestrant, le recenti linee guida ASCO sulla gestione del carcinoma mammario maschile hanno incluso tale agente endocrino tra le opzioni per il trattamento della malattia metastatica, sulla base dei promettenti risultati di una pooled-analysis di 5 case report / raccolte di casi pubblicati in merito.
Tuttavia, in Italia Fulvestrant presenta indicazione registrativa ristretta a donne postmenopausali.

Per quanto riguarda l’associazione di terapia ormonale ed inibitori di CDK 4/6, non sono disponibili studi che ne abbiano valutato efficacia e tollerabilità specificatamente nel carcinoma mammario maschile.
Tuttavia, sulla base dell’estrapolazione di dati derivanti da studi clinici randomizzati condotti in popolazioni di sesso femminile, supportati dai risultati di studi real-world derivati da revisione di cartelle cliniche elettroniche e indennizzi assicurativi, nell’aprile 2019 l'FDA, ha esteso le indicazioni registrative di Palbociclib al carcinoma mammario maschile in stadio avanzato in associazione a un inibitore dell’aromatasi o Fulvestrant.

In Italia, l’indicazione registrativa AIFA per il carcinoma mammario maschile prevede la rimborsabilità di Palbociclib in associazione agli inibitori dell’aromatasi per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo / HER2-negativo.

Per quanto riguarda i trattamenti sistemici a bersaglio molecolare con attuale indicazione nel carcinoma mammario in stadio avanzato ( terapia anti-HER2 nel carcinoma mammario HER2 positivo, Atezolizumab nel carcinoma mammario triplo-negativo PD-L1 positivo, Alpelisib nel carcinoma mammario HR+/HER2- con mutazione di PIK3CA, inibitori di PARP nel carcinoma mammario con mutazione germinale di BRCA 1/2 ) non sono disponibili studi clinici rivolti specificatamente a soggetti di sesso maschile.
Tuttavia, è ragionevole ipotizzare un’efficacia simile nella popolazione di sesso maschile. Pertanto, è pratica comune l’utilizzo di tali trattamenti nel carcinoma mammario maschile con le medesime indicazioni e combinazioni adottate nel carcinoma mammario femminile. ( Xagena2020 )

Fonte: AIOM, 2020

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